DNA何時實現(xiàn)“隨手測”
張佳星
2003年，人類基因組測序計劃完成，至今已有20年。當(dāng)年的“大工程”花費38億美元，而20年后的今天，基因組測序成本已下跌8個“0”，降至不到100美元。
降價讓很多事情成為可能——
中國工程院院士詹啟敏說，我們認(rèn)識腫瘤的時候不僅僅是用肝胰肺腎來區(qū)分，還可以把腫瘤細(xì)胞變異的DNA分子當(dāng)作腫瘤“ID”。通過對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行測序深入了解腫瘤，可破解“ID”對應(yīng)的密碼，開發(fā)出對應(yīng)療法，實現(xiàn)“精準(zhǔn)打擊”。
中國科學(xué)院院士楊煥明說，現(xiàn)在成本降低后，很多以前舍不得測的基因組類別現(xiàn)在都能測序了，比如疾病基因組、藥物基因組等。基因“解碼”能夠提高對疾病特別是腫瘤的理解，助力早期診斷和個性化治療，讓一些疾病的發(fā)病率進(jìn)一步降低，治愈率進(jìn)一步提高。
人類基因組計劃在解碼“生命天書”的同時，也讓基因組測序技術(shù)駛向了廣闊的應(yīng)用藍(lán)海。但很多人會問，基因組測序大幅降價了，為什么還不能實現(xiàn)“隨手測”？秋冬季呼吸道疾病高發(fā)，如果咳嗽發(fā)熱的人能“隨手測”出感染了哪種病原體不就能更快地對癥下藥嗎？
與曼哈頓原子彈計劃、阿波羅登月計劃并稱為二十世紀(jì)三大科學(xué)計劃的人類基因組計劃給人類帶來了什么？測序技術(shù)什么時候可以像智能手機一樣隨手可用？科技日報記者就此采訪了多位專家。
以“1%”開了個好頭
“基因組測序技術(shù)現(xiàn)在有了，要用它做些什么？”2006年，國家“863”計劃（國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃）在人民大會堂召開專家組會議，時任“863”計劃“功能基因組與蛋白質(zhì)組”重大項目首席科學(xué)家的楊煥明剛一坐下，就問坐在身邊的863計劃生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＜医M組長詹啟敏。
兩人不謀而合：應(yīng)該立刻在我國開展腫瘤基因組學(xué)的研究。
這次簡短的談話，不僅讓基因組學(xué)和醫(yī)學(xué)兩大領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)跨界融合，也成為我國進(jìn)行腫瘤基因組學(xué)研究的起點。
“我們倆先形成了一個初步的研究框架，然后與科技部溝通。得到相關(guān)部門的理解和支持后，我國開啟了人類腫瘤基因組項目。”詹啟敏回憶道。
幾乎同一時間，美國國家癌癥研究所和美國國家人類基因組研究所開啟了癌癥基因組圖譜計劃。
“大家都希望能讓基因測序這一新技術(shù)盡快造福人類。”詹啟敏說，無論是國際上還是我國都在第一時間以腫瘤為切入點開展“基建式”的解碼分析研究。
由于起步早、進(jìn)展好，中國后來成功加入國際癌癥基因組聯(lián)盟，并在該聯(lián)盟中發(fā)揮了重要作用。
能夠在基因組學(xué)研究領(lǐng)域始終保持不落人后，得益于我國二十多年前對人類基因組計劃的積極參與——
歷時13年的人類基因組計劃，在多年籌備后終于在1990年正式啟動，隨后美國、英國、法國、德國、日本等相繼加入，計劃用1美元破譯1對堿基（組成人類遺傳序列“密碼”的最小單元，可理解為一個數(shù)字或字母）的投入，測定組成人類基因組的30億個堿基對序列。
1997年，由中國遺傳學(xué)會青年委員會組織的青年遺傳學(xué)工作者討論會在張家界召開，楊煥明、汪建、于軍等科學(xué)家倡議中國也加入其中。這一工作隨后得到中國科學(xué)院和國家南、北方基因組中心同行的支持。1999年7月，中國向人類基因組計劃提出申請。
1999年9月1日，楊煥明在第五次人類基因組測序戰(zhàn)略會議上表示，中國有能力在2000年4月完成1%的任務(wù)，并遞交了已經(jīng)完成的人類基因組序列的70萬個堿基對測序結(jié)果，讓與會者相信中國有能力參與和完成申領(lǐng)的任務(wù)。
最終，中國得到完成人類3號染色體短臂上一個約30Mb區(qū)域的測序任務(wù)。該區(qū)域約占人類整個基因組的1%。
“首先需要人，人到哪里去找？”談起中國參與人類基因組計劃的籌備階段，楊煥明記憶猶新，基因測序是個技術(shù)活，還不是光出力就行。時間很緊張，好不容易湊齊了一百多人，1個月的訓(xùn)練時間又把僅有6個月的任務(wù)完成期用去一段，時間愈發(fā)捉襟見肘。
一張發(fā)黃的照片記錄了當(dāng)時的測序場景。黑板上滿是測算數(shù)據(jù)，演算紙一摞一摞占滿了不大的辦公室。“拿到正式批準(zhǔn)后，團隊只有6個月的時間，怎么辦？”楊煥明說，團隊對參加國際大項目的認(rèn)識高度統(tǒng)一，也對學(xué)習(xí)一項新技術(shù)充滿熱情，加班加點、不眠不休是常有的事。
就這樣，在2000年的春夏之交，百余人耗時6個月，高質(zhì)量地解碼了人類基因組序列的1%。
價格走向平民化
20年來，技術(shù)不斷迭代。
2023年，利用最新測序設(shè)備進(jìn)行超過400人的全基因組測序耗時僅需2.5天。
測序技術(shù)已實現(xiàn)了自動化、智能化迭代。如今的測序場景已經(jīng)完全沒有了20年前“黑板上討論、演算紙上驗證”的模樣。
一個六軸機械臂位于中心，不同的功能單元環(huán)繞著它，除此之外還有兩條四軸機械臂“助手”輔助“主臂”工作，進(jìn)行基因測序。它們旋轉(zhuǎn)、停頓、放樣、配合分秒不差、毫厘不偏。控溫、指示、判讀，一切發(fā)生在毫秒之間。
最先進(jìn)的基因測序流程已經(jīng)幾乎完全由機器掌控。指甲蓋大小的芯片上，有成千上萬個小反應(yīng)器組成測序單元。所有操作需要的速度和精度是人力難以企及的，全流程自動化串聯(lián)將人力的不確定性完全剔除。當(dāng)年的任務(wù)如果放在今天，人力和耗時都將大幅下降。
20年來，基因測序價格的每一次“斷崖式”下降都成為引發(fā)關(guān)注的焦點。“人類基因組計劃完成過程中創(chuàng)新了很多方法和拼接算法。隨著效率不斷提高，那之后幾年，測序成本下降規(guī)律一直符合摩爾定律。”華大生命科學(xué)研究院院長徐訊說，但那時，給人體30億對堿基測序仍是“大工程”。因為很多技術(shù)還不普及，比如40年前的計算機，龐大而昂貴，普通人根本用不起。
2007年5月31日，DNA之父詹姆斯·沃森拿到了裝有他本人基因組圖譜數(shù)據(jù)的光盤。這是世界上第1份個人版基因組圖譜，花費了100萬美元，不及當(dāng)年38億美元的萬分之三。
“一條由數(shù)十億堿基串起的‘鏈子’要進(jìn)行測序，不可能整條鏈進(jìn)行，需要斷裂成小片段測序后再拼接起來。”徐訊說，測量一個人的基因組聽起來像測量一條序列，但其實要進(jìn)行無數(shù)條序列的測序。這就是為什么一次能進(jìn)行大量測量的高通量技術(shù)一“入場”就再次改變了成本下降的曲線。
2008年，以高通量技術(shù)為“底氣”，基因測序行業(yè)提出5000美元的成本目標(biāo)。五年后的高通量測序更成熟、更高效，也實現(xiàn)了5000美元的目標(biāo)。這是基因測序走向平民化的第一步。
“人們相信成本可以再降，信息化、自動化、智能化，以及生物信息處理效率相關(guān)的算力算法等都在演進(jìn)。”徐訊說，測序技術(shù)越來越趨近普通人負(fù)擔(dān)得起的價格，一個人的基因組測序成本終于在2023年降至不到100美元。
應(yīng)用“富礦”正在開采
“人類基因組計劃之前，我們期待很多問題會隨著測序完成而解決，但現(xiàn)實表明問題不是單純基因組這一門技術(shù)就能解決。”詹啟敏坦言，基因組計劃已經(jīng)不斷拓展，發(fā)展成為涵蓋轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、微生物組學(xué)等多個組學(xué)的生命組學(xué)研究。
“如果把人體比作計算機，可以認(rèn)為底層系統(tǒng)相同，但程序選擇和進(jìn)程不同。打開哪個App，運行哪段指令，都是有規(guī)律的，是什么樣的規(guī)律目前卻沒有答案。”徐訊說。
在基因組測序被證明可行之后，各種各樣的測序技術(shù)發(fā)展起來，解碼生命活動的各個層面，它們有著相同的經(jīng)歷：從昂貴到普及、從單個到大批量……
如果說2003年完成的人類基因組測序掌握了一片葉子的主脈絡(luò)和共性輪廓，那么，單細(xì)胞測序的任務(wù)就是清楚展現(xiàn)每片葉子的高清脈絡(luò)。“能想象嗎？2010年的單細(xì)胞測序還需要拿吸管把細(xì)胞一個一個吸出來做測序。單細(xì)胞測序的成本大約是幾十萬元。”徐訊說。
為了增強我國在單細(xì)胞領(lǐng)域測序設(shè)備和配套試劑的自主研制能力，“十二五”期間科技部重點圍繞重大疾病基因組組學(xué)相關(guān)的技術(shù)與裝備進(jìn)行任務(wù)部署，在單細(xì)胞操縱、測序與實時成像，生物信息和計算以及組學(xué)生物大數(shù)據(jù)開發(fā)與利用等方面進(jìn)行頂層設(shè)計和布局。
“如今單細(xì)胞測序成本降至一毛錢，我們希望未來能夠到一分錢左右。”徐訊介紹，當(dāng)前，全球科學(xué)家已經(jīng)可以對心、肺甚至大腦等各類組織細(xì)胞進(jìn)行高精度解析，中國科學(xué)家始終處于前列。
“在測序和分析的科研賽道上，中國一直處于第一梯隊。”詹啟敏說，無論是人類基因組、其他物種的基因組還是單細(xì)胞測序等其他測序領(lǐng)域，中國學(xué)者都為人類解析生命本源提供了大量開創(chuàng)性成果。
“我國高度重視生命組學(xué)技術(shù)的發(fā)展。”中國生物技術(shù)發(fā)展中心前沿技術(shù)處副處長田金強介紹，科技部圍繞功能基因組、蛋白質(zhì)組等相關(guān)技術(shù)進(jìn)行任務(wù)部署，組織科研力量圍繞涉及人體重要生理功能、早期胚胎發(fā)育、胃腸癌等相關(guān)基因組領(lǐng)域開展重點研究。
科研的部署讓不同組學(xué)縱橫交錯，為有關(guān)生命科學(xué)問題提供不同視角的解析和證據(jù)。“以腫瘤為例，隨著人們對腫瘤細(xì)胞認(rèn)識的深入，人們越發(fā)意識到要將測序數(shù)據(jù)與其他方式得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行整合判斷。”詹啟敏說，利用人工智能等信息技術(shù)，從更多視角深入認(rèn)識腫瘤和生命活動是未來方向。
在此基礎(chǔ)上，腫瘤治療方法正在變得精準(zhǔn)而多元。以我國多發(fā)的食管鱗癌為例，基因測序能幫助患者找到適合的療法。“把食管鱗癌精準(zhǔn)分成不同亞型后，癌癥患者可通過取樣測序分析，在鉑類藥物、細(xì)胞周期抑制劑、癌基因信號通路抑制劑、PD1（程序性死亡受體1）抗體等各類療法中找到適用的藥物。”詹啟敏說。
生命“解碼”愈高清，精準(zhǔn)治療愈可行。基因治療、細(xì)胞治療、基因編輯技術(shù)等逐漸達(dá)到臨床要求，用于復(fù)雜難治型疾病的治療。基于核酸藥物、基因技術(shù)的新療法、新突破不斷推進(jìn)。12月8日，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)首款CRISPR（基因編輯技術(shù)的一種）基因編輯療法用于治療鐮狀細(xì)胞病。
在我國，國家層面的支持也始終緊跟時代步伐。田金強介紹，2022年科技部啟動相關(guān)項目，主要圍繞“生命組學(xué)、基因操控、生物治療”等發(fā)展方向進(jìn)行任務(wù)部署，生命組學(xué)聚焦組學(xué)大數(shù)據(jù)獲取、分析、交互等技術(shù)與裝備的研發(fā)，不斷提升研究的維度、精度和深度。
未來萬物皆可“測”
在學(xué)術(shù)領(lǐng)域，基因編輯技術(shù)、阿爾法折疊、腫瘤疫苗、基因靶向藥物……以人類基因組計劃為起點，生命科學(xué)領(lǐng)域誕生了一個又一個時代“新星”。
生活中，基因溯源、藥物敏感預(yù)測、本底基因護(hù)膚指南甚至為高空墜下的煙頭溯源等都是基因技術(shù)展露身手的場景。
我國在生命組學(xué)領(lǐng)域具備了一定研發(fā)的能力。田金強介紹說，基因測序儀實現(xiàn)了核心技術(shù)自主可控，在通量、質(zhì)量、速度、性價比等方面與國際競爭對手并駕齊驅(qū)；基于高密度、大視場芯片及高通量測序的空間組學(xué)技術(shù)處于國際領(lǐng)先地位；蛋白質(zhì)組研究一直走在世界前列；單細(xì)胞測序設(shè)備基本實現(xiàn)了國產(chǎn)化……
面向未來，人們對生物與信息技術(shù)的加速融合寄予厚望。“在三維成像、虛擬現(xiàn)實等技術(shù)的支撐下，或許將來可以親眼看到納米級生命大分子之間的相互作用。”詹啟敏說，超分辨可視化的前沿技術(shù)正在路上，獲得基因序列只是初步了解，如果能夠親眼看到自己一段一段基因的“動作”，甚至看到蛋白分子與它們的動態(tài)“交流”，將有利于形成更具象的認(rèn)知。
新科技的浪潮奔涌而來。它們廣泛融合、碰撞創(chuàng)新，一日千里的發(fā)展勢頭推動著科技創(chuàng)新一路向前。“一些重要裝備的核心零部件和關(guān)鍵原料的研發(fā)和生產(chǎn)能力仍有待提高。”田金強坦言。
一切科技創(chuàng)新都是為了讓人們更好地享受基因技術(shù)帶來的健康紅利。下一個20年，基因技術(shù)會像信息技術(shù)、電力技術(shù)一樣普及嗎？
“盡管基因測序設(shè)備目前還是科研機構(gòu)或醫(yī)院才用得起的設(shè)備，但技術(shù)的進(jìn)步會以社會需求為驅(qū)動，我相信家用型的基因檢測終端應(yīng)該很快會出來。這在技術(shù)上已經(jīng)是可以實現(xiàn)的。”徐訊說。
有了家用基因測序儀，人們不僅可以及時地在秋冬季感染高峰時及時檢測傳染源，避免濫用抗生素，還可以做很多有趣的事情，比如認(rèn)識郊野公園中的很多物種，測一測餐桌上的牛肉品種……
生命“解碼”在路上
普通人離基因技術(shù)越來越近，但對于人類基因組計劃的親歷者和繼承者們，仍有一個終極問題令他們魂牽夢縈。“生命的本源問題，至今沒有答案。”詹啟敏解釋說，同一個受精卵細(xì)胞為什么會發(fā)育成不同的組織細(xì)胞，基因表達(dá)的次序與時空存在一定的關(guān)系，但至今是個謎。
為了揭開謎底，時空組學(xué)技術(shù)近些年發(fā)展起來。“國際同行2018年發(fā)明相關(guān)的技術(shù)，我們也沒有落后。”徐訊介紹，華大基因創(chuàng)新地把噴墨打印技術(shù)應(yīng)用于測序芯片上，實現(xiàn)了時空組學(xué)技術(shù)的高通量、高分辨率和大視場，并基于該技術(shù)成功繪制了全球首個小鼠胚胎發(fā)育時空圖譜，實現(xiàn)了對蠑螈大腦受損后恢復(fù)完整的這一過程中，基因表達(dá)的時間和空間變化的詳盡記錄等重要突破。
時空組學(xué)技術(shù)是不是人類解碼“生命天書”的最后一塊“拼圖”？這項技術(shù)在未來二十年將為人類生命健康帶來哪些突破性進(jìn)展？我們將拭目以待。
