巨噬細胞：對抗實體腫瘤的“希望之星”？
羅云鵬
巨噬細胞是免疫系統的重要組成成分，在識別吞噬病原體、抵抗感染、器官生成、組織重塑、代謝適應等方面發揮重要作用。
近日，中國科學院深圳先進技術研究院研究員李漢杰團隊與復旦大學代謝與整合生物學研究院研究員王冠琳團隊合作，系統回顧了近年來人體巨噬細胞多樣性、發育和功能的最新研究進展，提出綜合單細胞轉錄組學、空間轉錄組學、類器官共培養系統，以及基于人工智能的計算工具等方法研究人體組織駐留巨噬細胞的組合策略。相關研究成果發表在《免疫學趨勢》上。文章指出，這一策略將為包括癌癥在內的巨噬細胞相關疾病治療提供新思路。
身體的“清潔隊”
巨噬細胞的功能與其所駐留的組織相適應，并受到所處微環境影響。巨噬細胞既是身體中的“清潔隊”，通過吞噬細胞殘骸和廢物來清除病原體和有害物質，也是免疫系統的“哨兵”，通過釋放細胞因子等信號來告知其他免疫細胞有外來入侵物質，準備應戰。同時，巨噬細胞還可以感知周圍環境變化，根據器官需求來維持身體穩態。
李漢杰介紹，小鼠等嚙齒類動物模型是研究組織駐留巨噬細胞起源、分化、多樣性和功能的強有力工具。但小鼠與人在解剖結構、組織功能復雜性、先天與適應性免疫系統發育激活等方面存在顯著差異。在過去20年里，研究人員在小鼠巨噬細胞研究中取得顯著進展，但還需要進一步探索人體巨噬細胞的起源、發育等過程，以便開發靶向巨噬細胞治療人體疾病的新方法。
長期以來，組織內巨噬細胞的分類與命名主要基于它們所處的位置。比如巨噬細胞出現在肺部，就是肺泡巨噬細胞。它們可以吞噬進入肺泡的各種塵埃粒子和微生物，依靠呼吸道的纖毛運動與黏液一起排出體外，是機體抵御外來微生物侵襲肺部的第一道防線。如果巨噬細胞出現在神經組織里，就叫小膠質細胞。它們是中樞神經系統（CNS）最重要的一道免疫防線，主要負責清除損壞的神經、斑塊和感染性物質。
研究團隊此前發現，在發育早期，來自某些器官的巨噬細胞轉錄組相似度較高，而另外一些組織器官的巨噬細胞轉錄組差異較大。“位于CNS外的一群巨噬細胞，現在被命名為類小膠質細胞，與CNS中的傳統小膠質細胞擁有相似的轉錄組。這挑戰了小膠質細胞僅在CNS中分化的傳統觀念。”王冠琳說。
癌癥治療研究的重要方向
目前，針對巨噬細胞研究的熱點，集中在巨噬細胞的極化與功能調控、巨噬細胞與微環境相互作用等方面。在腫瘤微環境中，巨噬細胞存在M1和M2兩種截然不同的狀態。M1型巨噬細胞可以誘導腫瘤組織內的炎癥反應，是“好的”巨噬細胞；而M2型巨噬細胞則與之相反，可起到抑制腫瘤免疫的作用。
近年來，CAR-T細胞療法為腫瘤治療帶來巨大進展。然而，該方法在實體瘤中的應用受到腫瘤特異性抗原缺乏、T細胞轉運和浸潤效率低下等諸多限制。與T細胞不同，巨噬細胞可以不受主要組織相容性復合體的限制，吞噬和殺傷腫瘤細胞。此外，巨噬細胞表現出的表型和功能可塑性，使其能夠在免疫抑制性微環境中生存。作為抗原提呈細胞，巨噬細胞也可通過提呈抗原激活T細胞，激活適應性免疫反應，增強抗腫瘤效應。在安全性方面，巨噬細胞發生移植物抗宿主病的風險較低。因此，將嵌合抗原受體（CAR）修飾的巨噬細胞用于治療實體瘤被國內外科研人員寄予厚望。
中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）教授程濤、王建祥與中山大學教授李昕等，開發了一種高效的單層細胞培養系統，可在3周內從單個人多能干細胞生成約6000個巨噬細胞，在此基礎上構建的人多能干細胞來源的CAR-巨噬細胞，具有穩定CAR表達和有效體外抗腫瘤活性。
浙江大學研究員張進團隊設計了功能增強型的第二代誘導多能干細胞來源的工程化CAR-巨噬細胞，闡明了其抗原依賴性極化和激活以及通過“胞葬”作用殺傷腫瘤的機制，為巨噬細胞應用于實體腫瘤治療提供了理論基礎。
與此同時，用巨噬細胞治療實體腫瘤依然面臨諸多難題，如巨噬細胞在腫瘤微環境中易被極化為促癌的M2狀態，病人自體成熟巨噬細胞的基因編輯效率極低且制備周期長，用于治療的巨噬細胞數量難以滿足臨床需求等。此外，如何賦予具有非特異性免疫功能的巨噬細胞靶向性抗腫瘤的能力繼而增強其治療效果，也是巨噬細胞抗實體腫瘤研究必須解決的問題。
探索更多功能實現臨床應用
目前，人體巨噬細胞研究面臨許多挑戰，如樣品可及性、功能檢測可能性、遺傳修飾復雜性、遺傳異質性等。“單細胞轉錄組學、空間轉錄組學、類器官共培養系統和基于人工智能的計算工具等技術和分析手段的進步，為研究人體巨噬細胞提供了前所未有的機會。”李漢杰說，這也使得巨噬細胞在人體組織中的多樣性、發育起源和功能等被逐漸發現。
深度分析臨床樣本中的巨噬細胞，有助于理解人體巨噬細胞在疾病中的角色，巨噬細胞的異質性、豐度、表型、功能狀態和基因表達模式，已被證明與某些疾病的進展相關聯。王冠琳介紹，準確理解疾病狀態下巨噬細胞亞型的特征表達模式，有利于疾病診斷、預后等，進一步結合功能實驗，有助于發現潛在治療靶點。
使用類器官—巨噬細胞共培養系統可以有效幫助研究人員了解巨噬細胞如何影響器官發育、體內平衡和疾病發展。如共同培養人腦類器官和誘導巨噬細胞的研究表明，小膠質細胞可以通過提供特定代謝物來調節神經元分化。
隨著巨噬細胞研究的深入，其在疾病診斷和治療中的臨床應用前景也將更加廣闊。例如，通過檢測巨噬細胞相關的生物標志物，可以實現對某些疾病的早期診斷；通過調節巨噬細胞的功能，可以實現對疾病的精準治療。
