聯合團隊研發多功能人造皮膚——
精準控制藥物釋放 提升創面修復質量
臨床上，許多大面積燒創傷患者經過治療雖然能保住性命，但身體卻會留下終生無法抹掉的疤痕。想讓他們恢復正常生活，就離不開皮膚移植。然而，自然皮膚來源有限，且存在移植免疫排斥等問題。
臨床可用的人造皮膚大多功能單一，沒有解決瘢痕愈合、瘙癢的問題，也無法實現毛囊、汗腺、皮脂腺等皮膚附屬器的再生。高效創面修復和皮膚附屬器再生，是臨床治療皮膚創傷的主要目標，開發新型人造皮膚對實現這一目標具有重要臨床意義。
日前，中國工程院院士、中國人民解放軍總醫院研究員付小兵與中國人民解放軍總醫院研究員孫曉艷團隊，聯合南昌大學教授王小磊團隊設計了一種近紅外光響應的多功能人造皮膚，其生物相容性高、成本效益良好，具有促進全層創面愈合和皮膚附屬器再生的潛力。相關論文發表在《先進功能材料》上。
人造皮膚制備面臨諸多難題
人造皮膚又叫人工皮膚，是利用材料學和細胞生物學原理和方法，在體外人工制造的皮膚替代物，可以用來修復、替代缺損的皮膚組織。其最重要的臨床應用是用于治療燒傷、創傷等大面積皮膚損傷。
“當前，治療大面積燒創傷的常用方法是自體或異體皮膚移植。這種方法盡管可以快速閉合創面，代替缺損皮膚，但有免疫排斥和感染風險，且常面臨供體皮膚不足的問題。同時，創面愈合的結果通常是瘢痕愈合，皮膚功能不完整，對患者的生理和心理都會造成極大損傷。人造皮膚的問世可以避免供體皮膚不足，進一步研究還有望攻克其他難題。”孫曉艷介紹。
當前，已有多款商業化人造皮膚通過臨床試驗，可以模擬人的皮膚結構和成分，臨時或永久替代皮膚，預防傷口部位感染。然而，皮膚創面愈合是一個高度協調的過程，涉及上皮再形成、新生血管和細胞外基質重塑等再生階段。但目前臨床上較為成熟的人造皮膚，大多僅聚焦于愈合過程的單一階段。論文共同作者、中國人民解放軍總醫院助理研究員王夢陽說，這正是人造皮膚制備所面臨的主要難題，即如何在高精度模擬皮膚本身復雜結構和功能的同時，兼顧促進創面快速高質量再生。
論文共同作者、中國人民解放軍醫學院碩士研究生洪祎玥介紹，理想的人造皮膚應當具備一系列關鍵特性，包括但不限于極高的安全性、優秀的生物相容性、顯著的臨床療效、簡便的生產過程以及易于保存等。
“制備人造皮膚首先要考慮的是基質材料。由于人造皮膚要長期移植于創面，因此對材料的強度、柔韌性、含水量以及生物相容性都提出了很高要求。”王夢陽介紹，為了對抗外部病原微生物入侵，避免感染發生，基質材料最好還能有一定抗菌性。
選好材料之后，就要考慮如何通過材料設計，賦予人造皮膚促進創面高質量愈合的功能。“僅僅有合適的基質材料是不夠的。”王夢陽說，在基質中負載多種活性成分，并在合適的時間點精確釋放，適配創面愈合的動態變化過程，在避免瘢痕形成的同時促進創面愈合，正是新型人造皮膚的發展方向。
“因此，我們決定基于基礎研究成果，根據創面愈合的進程、所需要的生長因子和信號通路，制備一種多功能人造皮膚。”孫曉艷說。
設置藥物釋放“開關”
人造皮膚根據組織和成分的不同，可以分為含有活細胞的組織工程皮膚，以及不含活細胞的生物材料人造皮膚。
洪祎玥介紹，現在臨床使用的商品化人造皮膚多含有活細胞成分，這就會對人造皮膚的貯存和運輸有較高要求。因此，他們選擇不含活細胞的生物材料人造皮膚，將其作為藥物載體，直接將藥物成分作用于靶細胞。
“要做到精準藥物釋放，需要在材料中設置一個‘開關’來控制，常用的控制方式包括利用電場、磁場和光波等。”孫曉艷介紹，在與長期致力于光響應生物材料研發的王小磊團隊交流后，他們得知近紅外光生物相容性高、組織穿透性強、易于調控。
因此，聯合團隊通過不斷改進和探索，設計出一種近紅外光響應的多功能人造皮膚。這種人造皮膚以天然來源的生物高分子材料殼聚糖和絲素蛋白作為基質，具有與人類皮膚類似的機械性能和可注射性，可以直接貼敷于創面處填充封閉創面。
聯合團隊在基質中摻入表皮生長因子，并嵌入負載骨形態發生蛋白4和Wnt通路激動劑兩種藥物的聚多巴胺納米粒。聚多巴胺納米粒具有光熱效應，可以將光子能量轉化為熱能。當波長為1064納米的近紅外光照射在納米粒表面時，會引起納米粒溫度升高。當達到設定的觸發溫度時，納米粒就可以立即釋放負載的藥物。當光照停止，藥物釋放也會立即停止。
“這種藥物釋放方式，可以響應組織生長需求，實現藥物‘時空控釋’。適時釋放藥物，再配合水凝膠基質中表皮生長因子的持續釋放，可以在加速創面愈合的同時抑制瘢痕形成，促進毛囊和皮脂腺再生，全面提升創面修復質量。”孫曉艷認為，這種策略能夠靶向作用于瘢痕形成的關鍵細胞——肌成纖維細胞。通過將肌成纖維細胞分流，可以在抑制瘢痕形成的同時促進毛囊等附屬器再生。
“這種控釋藥物的策略不僅可以用于人造皮膚制造，在后續研究中還有潛力繼續應用于開發可促進血管再生、神經再生等組織再生的新型材料，為臨床治療提供一種新的治療策略。”孫曉艷說。
應用前景十分廣闊
研究結果顯示，聯合團隊設計的新型人造皮膚適用于各種形狀和深度的皮膚創面治療。它可根據創面愈合的進程和規律，直接將藥物作用于靶細胞，提高修復細胞再生潛能，實現多靶點、全流程地調控創面愈合進程。
“這項研究以急性開放性創面為模型，驗證了這種人造皮膚促進愈合和抑制瘢痕的能力。未來，我們將繼續探索它是否可以用于已經形成的創面瘢痕和慢性創面治療。”孫曉艷進一步解釋，慢性創面是指長期不愈合的傷口，團隊之后會針對糖尿病、血管疾病、感染等造成的慢性創面改良現有設計，提供更優化的治療方案。
“為了實現皮膚功能的完整修復，我們還將根據組織和器官生長周期，探索更適宜的激發光和負載藥物。除了促進毛囊、皮脂腺再生，還要促進汗腺再生，真正做到創面‘完美修復’。”孫曉艷說。
人造皮膚具有廣闊的臨床應用前景和巨大發展潛力。除了用于燒傷與創傷修復方面，它還能用在整形外科以及生物醫學工程與器官移植領域。
在生物醫學工程中，人造皮膚可以用來制作生物傳感器和生物反應器。比如通過在人造皮膚中集成微電子傳感器，打造具有感受和傳遞外部感覺信號功能的“電子皮膚”，治療皮膚感覺缺失患者。在器官移植領域，將人造皮膚作為移植前的過渡材料，能降低感染風險并提高移植成功率。此外，人造皮膚還可用于藥物篩選、疾病模型建立等。“隨著相關研究的進一步發展，人造皮膚的應用將會更加成熟和廣泛。”孫曉艷說。（記者 張 強 通訊員 陶艷斌）
